中国双重杂合患者临床病理与家系特征分析。
遗传因素在卵巢癌发病机制中扮演重要角色，约15-20%的上皮性卵巢癌归因于遗传性癌症易感综合征，其中BRCA1/2基因致病性变异占遗传性病例的65-75%[1]。除BRCA1/2外，同源重组修复通路其他基因（如RAD51C、RAD51D等）及错配修复基因的变异也被证实与卵巢癌遗传易感相关[2-3]。
双重杂合性是指个体同时携带两个不同癌症易感基因的胚系致病性变异。自1997年首次报道以来，全球范围内已报道超过100例DH携带者，其中以BRCA1/2双重杂合最为常见[4]。在非德系犹太人群中，DH的发生率极低。目前，关于DH对卵巢癌临床表型影响的研究尚不充分，尤其缺乏中国人群的相关数据。DH携带者的临床病理特征和家系恶性谱尚未明确，其临床管理策略亦无共识。为此，Jin等人对中国卵巢癌DH携带者的临床病理及家系特征进行了首次报道，并与单一BRCA1变异携带者进行了比较分析[5]。本文对其主要内容进行概述，供读者参考。
研究方法
研究人群：本研究基于中国遗传性卵巢癌队列（NCT06564428），纳入2018年至2024年在北京大学第三医院接受遗传咨询的卵巢癌患者。在75例携带BRCA1胚系致病性变异的患者中，识别出6例无关的DH携带者（同时携带BRCA1及其他癌症易感基因的胚系致病性变异），其余69例为单一BRCA1变异携带者作为对照。
数据收集：通过电子病历系统和认证遗传咨询师收集患者的临床资料与家系史。临床数据包括诊断年龄、FIGO分期、组织病理学、手术、化疗及生存状态。变异解读遵循ACMG-AMP 2015指南[6]。家系癌症史收集涵盖三级亲属。
统计分析：使用SPSS 27.0软件。连续变量以均数±标准差或中位数表示，分类变量以频数和百分比表示。组间比较分别采用Kruskal-Wallis精确检验、Fisher精确检验和Pearson卡方检验。P < 0.05认为有统计学意义。
研究结果
➤DH携带者的变异谱与临床病理特征
在75例BRCA1胚系致病性变异携带者中，共发现6例DH携带者（表1）。除BRCA1变异外，其并发的第二个变异基因涉及MUTYH、RECQL4、RAD51C、BRCA2、RAD54L和ATM。其中1号患者同时携带BRCA1、MUTYH和RECQL4三个基因的胚系致病性变异，为三重杂合。
所有6例DH患者均为高级别浆液性癌，诊断中位年龄为56岁。5例（83.3%）表现为双侧肿块。所有患者均接受肿瘤细胞减灭术，5例达到R0切除。5例患者接受了PARP抑制剂治疗，1例患者在随访期间复发。
➤DH携带者的家系特征
所有DH患者均有癌症家族史（表1）。4例（66.7%）有卵巢癌家族史，3例（50.0%）有乳腺癌家族史。5例（83.3%）有卵巢癌或乳腺癌家族史。家系图中可见多种癌症类型，包括结直肠癌、淋巴瘤、胃癌、胆管癌、肾癌、肝癌和食管癌等（图1）。
表1 携带双重杂合性的卵巢癌患者的家族史
图1 携带癌症易感基因双重杂合性的卵巢癌患者的家系图
➤DH与单一BRCA1变异携带者的临床病理比较
DH携带者与单一BRCA1变异携带者在诊断年龄、FIGO分期、组织学类型、疾病侧别、腹水、残留病灶、治疗反应及生存状态等方面均无显著差异（表2）。结果表明，DH并未导致比单一BRCA1变异更严重或更轻微的卵巢癌临床表型。
➤DH与单一BRCA1变异携带者的家系史比较
DH携带者拥有卵巢癌家族史（66.7% vs. 27.5%， p=0.125）或乳腺癌家族史（50.0% vs. 33.3%， p=0.707）的比例均高于单一BRCA1携带者，但差异无统计学意义。然而，DH携带者拥有非卵巢或乳腺癌的其它癌症家族史的比例显著高于单一BRCA1携带者（100% vs. 46.4%， p=0.025）（表3）。
表2 双重杂合携带者与BRCA1单一致病性变异携带者的临床病理特征比较
表3 双重杂合携带者与BRCA1单一致病性变异携带者的家族史比较
文章小结
本研究首次系统描述了中国卵巢癌DH携带者的临床病理与家系特征。研究发现，DH携带者的卵巢癌临床表型主要由BRCA1变异驱动，提示其临床管理可参照单一BRCA1突变患者。然而，DH携带者的家系中非卵巢或乳腺癌的其它多种癌症类型发生率显著更高，提示DH可能增加家系成员罹患多种癌症的总体风险。这些发现为理解DH在癌症遗传中的角色提供了新视角，并提示对于具有双侧癌症家族史或家系中包含多种癌症类型的卵巢癌患者，建议进行包含BRCA1/2及其他易感基因的广泛基因检测，并对先证者家系成员进行彻底的家族调查和遗传咨询，将是迈向精准预防与个体化管理的关键步骤。
参考文献：
[1] Lheureux S， Braunstein M， Oza AM. Epithelial ovarian cancer: evolution of management in the era of precision medicine. CA Cancer J Clin. 2019;69(4):280-304.
[2] Nielsen FC， van Overeem Hansen T， Sørensen CS. Hereditary breast and ovarian cancer: new genes in confined pathways. Nat Rev Cancer. 2016;16(9):599-612.
[3] Paranjpe M， Chitale H， Arif B， et al. Rare germline genetic variants and the risks of epithelial ovarian cancer. Cancers (Basel). 2020;12(10):3046.
[4] Ramus SJ， Friedman LS， Gayther SA， et al. A breast/ovarian cancer patient with germline mutations in both BRCA1 and BRCA2. Nat Genet. 1997;15(1):14-15.
[5] Jin Y， Wang W， Wu M， et al. Clinicopathological features of Chinese ovarian cancer patients with double heterozygosity for cancer-predisposed genes. BMC Cancer. 2025;25:1391.
[6] Richards S， Aziz N， Bale S， et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-424.
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